生长激素（GH）由垂体前叶分泌正规实盘股票配资公司，是维持儿童生长与代谢的核心激素，GH分泌不足会导致生长激素缺乏症（GHD），以身材矮小最为典型。规范的GH替代不仅能显著促进儿童身高增长，还可在过渡期及成年期改善代谢、体成分、心理与生活质量，在矮小患儿的治疗中占据关键地位[1-2]。
生长激素“长效化”助力长期管理
GH治疗具有长期、持续用药的特点，而传统短效制剂需每日皮下注射，注射频次高、患儿心理压力与家庭照护负担重，给用药依从性以及长期管理带来较大挑战。相比之下，实现生长激素“长效化”可将给药频率由“每日”降至“每周”，可显著减轻注射与照护负担、提升家庭与患儿的依从性，是更友好的长期管理选择[2]。
什么是生长激素的“长效化”？
生长激素“长效化”的本质是将活性成分仍为重组人生长激素（rhGH）的同一分子，通过工艺或载体“延长在体内的作用时间”，从而实现更长的给药间隔。目前临床和研发中的长效路径包括缓释微球、PEG化修饰、非共价白蛋白结合以及融合蛋白等。虽然活性核心仍为rhGH，但因技术平台差异，所构建的分子结构，分子大小及化学性质均不一样，因此每一种长效生长激素均需要单独评估其疗效与安全性 [1]。临床应用中，在追求依从性提高的同时还需要保证长效GH总体疗效与安全性和短效相当，然而并不是所有长效生长激素都做到了这一点。历史上，曾有首款微球型LAGH因注射部位反应在上市后退市，提示即使已经上市的长效生长激素，真实世界的安全性及长期安全性还需要进一步验证，特别是在临床研究已经暴露安全风险的药物。基于此，2024年国际长效生长激素临床使用专家共识建议，上市后的LAGH产品应持续开展监测，其长期安全性和有效性仍需通过长期研究予以验证，尤其对于在监测中发现新增不良反应谱的产品，在临床决策时需审慎权衡其风险与获益，优先保障用药安全[3]。
U型PEG化修饰实现生长激素的
安全、稳定长效化
在多种长效技术中，PEG化无疑是最成熟、应用最广的蛋白“长效化”平台之一。PEG化指将无毒、惰性且高度亲水的聚乙二醇（PEG）通过共价方式与药物活性成分（如rhGH）连接，从而提高溶解度、增大分子水合体积、降低体内清除率，显著延长循环半衰期，实现从“每日注射”到“每周给药”的转变[4]。这一技术自上世纪70年代提出概念，已经有广泛的应用，并演化出多种PEG大小和构型，其中40KD的U型分支型聚乙二醇是使用最广泛的PEG构型之一。2000年代初，U型PEG化修饰率先在长效干扰素等品种上成功应用，此后扩展至抗VEGF适配体、TNF抑制剂等多个领域。2014年全球首个U型PEG化长效生长激素在中国获批，并构筑了U型PEG修饰生长激素的专利壁垒。近30年的长期安全性验证，包括儿科在内的多个领域广泛使用，使U型PEG成为长效蛋白药物的常见考虑技术路线。
小科普
从结构角度看，虽然Y-PEG 与 U-PEG 在构型上具有一定相似性，但并非等同，仍存在差异（图1），这些结构差异可能影响药代动力学特征及临床应用表现。
U型PEG采用氨基甲酸酯键连接20KD的PEG双链，两条PEG链使用相同化学键，结构稳定，因而带来可预测、稳定的药代动力学表现[5]。以U‑PEG‑rhGH为例，公开数据表明其消除半衰期约32.19±4.58小时，连续每周给药后无蓄积（RAUC≈1.03），剂量调控清晰可控[6]。
而现有的公开资料显示，Y-PEG-rhGH在个体间呈现更大的半衰期离散度（约53.4–200小时）[7]，因此实际应用中需加强个体化监测。
图1. U型PEG和Y型PEG结构区分
U-PEG-rhGH经长期安全验证证
聚乙二醇重组人生长激素是全球首个采用U型PEG修饰技术实现rhGH长效化的LAGH。早在2014年，它便率先在中国获批用于儿童GHD，随后陆续拓展至ISS与TS三大儿科适应证，成为国内最早上市、适应证布局最广的LAGH之一[5]。今年被收载进2025年版中国药典[8]，提示其产品质量、安全性、有效性通过了权威认证。为患儿长期用药的可依从、可追溯奠定了坚实基础。
在多中心、开放、随机对照III期研究中，针对GHD患儿，聚乙二醇重组人生长激素在25周时显示出优于日制剂的增高疗效，使用聚乙二醇重组人生长激素的患儿年化身高增长速度高于每日rhGH（13.41±3.72 vs 12.55±2.99 cm/年，P<0.05），且较基线的HV增幅更大（+11.15±3.87 vs +10.31±3.14 cm/年，P<0.05），IGF‑1 SDS提升更快且维持在可控区间；而安全性方面，聚乙二醇重组人生长激素不良反应谱与短效相当，未见药物相关的严重不良事件，抗hGH抗体“零检出”，为长期使用的免疫原性风险提供了有力保障[9]。
上市后的长期真实世界验证更是进一步体现了聚乙二醇重组人生长激素的长期用药的安全性。一项基于覆盖全国的大型CGLS数据库的真实世界观察研究，纳入1207例接受PEG‑rhGH治疗的PGHD患儿进行安全性评估，339例连续使用PEG-rhGH达5年的儿童也被纳入疗效分析[10]。结果表明，聚乙二醇重组人生长激素长期使用显示出良好的安全性，无预期外不良反应发生；严重不良事件发生率仅为0.99%，均与用药无关，也未观察到新发或复发肿瘤。分层分析还提示越早启动治疗，单位剂量带来的身高改善越显著，进一步支持了“早诊断、早干预”的临床策略。
安全一直是儿童用药的首要底线，尤其当治疗需要跨越数年时，更要把长期安全性与疗效同等、必要时更高优先级地纳入临床决策。聚乙二醇重组人生长激素是目前少有的经十年以上真实世界长期安全性数据验证的LAGH。上市十年来，聚乙二醇重组人生长激素相继拓展至GHD/ISS/TS三大儿科适应证、并已收载于2025年版中国药典等规范化保障，其凭借规范化管理和可追溯的用药体系，为需要长期管理的患儿提供了一个合规、可依从、便于持续评估的治疗选项。
参考文献：
[1] 刘清扬, 张 娟, 后子靖等. 长效生长激素制剂研究现状及进展. 中国新药杂志 2024 年第 33 卷第 3 期
[2] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组. 中国儿童生长激素缺乏症诊治指南 [J] . 中华儿科杂志, 2024, 62(1) : 5-11. doi: 10.3760/cma.j.cn112140-20230914-00183.
[3] Maniatis, Aristides et al. “Long-Acting Growth Hormone Therapy in Pediatric Growth Hormone Deficiency: A Consensus Statement.” The Journal of clinical endocrinology and metabolism vol. 110,4 (2025): e1232-e1240. doi:10.1210/clinem/dgae834
[4] Bailon, Pascal, and Chee-Youb Won. “PEG-modified biopharmaceuticals.” Expert opinion on drug delivery vol. 6,1 (2009): 1-16. doi:10.1517/17425240802650568
[5] Hou, Ling et al. “Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of a PEGylated recombinant human growth hormone and daily recombinant human growth hormone in growth hormone-deficient children.” Drug design, development and therapy vol. 10 13-21. 18 Dec. 2015, doi:10.2147/DDDT.S93183
[6] 聚乙二醇重组人生长激素注射液说明书 核准日期：2025年02月25日
[7] 怡培生长激素注射液说明书 核准日期：2025年05月27日
[8] https://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/202503/content_7015682.htm
[9] Luo, Xiaoping et al. “Long-acting PEGylated recombinant human growth hormone (Jintrolong) for children with growth hormone deficiency: phase II and phase III multicenter, randomized studies.” European journal of endocrinology vol. 177,2 (2017): 195-205. doi:10.1530/EJE-16-0905
[10] Wu, Wei et al. “Five-year safety and growth response of long-acting PEGylated recombinant human growth hormone in children with growth hormone deficiency-data from CGLS database.” European journal of pediatrics vol. 184,7 434. 21 Jun. 2025, doi:10.1007/s00431-025-06268-5
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